Apoptosis

Imagen: Thinkstock.

Stability of the body is maintained
by signals that control the life and
death of single cells.

G. Melino, Nature, 2001

Desde el blog dedicado a su proyecto de Anatomía poética la bailarina y coreógrafa Elena Córdoba me pregunta: ¿Existe una muerte natural de las células? ¿En qué se diferenciaría, si es que existe, de la apoptosis?

La célula (del latín cellŭla, diminutivo de cella, hueco), como unidad fundamental de la naturaleza biológica, o sea, la que posee la capacidad de reproducirse y vivir de manera independiente, nace, vive y muere ¿Cómo mueren las células? ¿Qué estímulos ponen en marcha los mecanismos que conducen a la muerte de una célula? ¿Son mecanismos agresivos externos o pueden desarrollarse en su propio ámbito, el delimitado por la membrana celular? ¿Qué se entiende por apoptosis celular?

Como resumió con brillantez el italiano Gerry Melino, profesor de Biología y gran experto en la apoptosis celular, en un breve artículo de bello título, The Sirens’ song (La canción de las sirenas) publicado en la revista Nature, toda célula tiene tres opciones a lo largo de su vida: la división (mitosis), la especialización (diferenciación) y el suicidio (apoptosis). Todo depende de los estímulos que reciba y de los mecanismos que estos pongan en marcha.

Por otra parte, para la regulación del número de células más apropiado para el mantenimiento de la forma y de la función de un organismo vivo es fundamental que se alcance un equilibrio entre las células que nacen y las células que mueren, entre las mitosis y las apoptosis. Como subraya Gerry Melino en el artículo citado, en teoría, si las mitosis celulares no tuviesen la contrapartida de las apoptosis, una persona con 80 años de edad almacenaría 2 toneladas de médula ósea y ganglios linfáticos, mientras que su intestino alcanzaría los 16 kilómetros de largo.

Lo cierto es que, ante la ineludible “muerte”, la célula mantiene abiertas dos posibilidades: la necrosis, una muerte que le “viene de fuera”, provocada de manera accidental, como sucede cuando súbitamente queda desprovista de riego sanguíneo, y la apoptosis, que es una muerte que le “sobreviene dentro de sus propios límites”, producida de manera “programada”, mediante un mecanismo que le ha sido impreso, evolutivamente, por unos genes.

La diferencia entre ambos tipos de muerte celular estriba en que mientras la necrosis es un proceso patológico, la apoptosis es un proceso fisiológico que interviene, de manera fundamental, en el desarrollo armónico de los diferentes tejidos y órganos del cuerpo humano. No obstante, la apoptosis también puede ocurrir en una serie de enfermedades y, cuando esto sucede, la apoptosis se califica como aberrante.

Los dos procesos –necrosis y apoptosis- se diferencian por el aspecto que muestra la célula que se está muriendo (diferencias morfológicas) así como por el mecanismo bioquímico que conduce a la muerte (diferencias bioquímicas). Desde el punto de vista morfológico, la célula que muere por necrosis aparece hinchada, edematosa, ya que, al perder precozmente la integridad de su membrana, permite la entrada de líquido del espacio extracelular, con sus iones. Por el contrario, la célula que muere por apoptosis se colapsa y se encoge, haciéndose más pequeña, mientras su cromatina se condensa y su núcleo se fragmenta, ya que la membrana que la delimita mantiene su integridad hasta el final del proceso: la consecuencia es la rápida formación de residuos celulares conocidos como “cuerpos apoptóticos”, los cuales, una vez “desprendidos” de la célula muerta, serán engullidos por las células vecinas (los macrófagos).

El mecanismo bioquímico y molecular que “ejecuta” la muerte programada consiste en la puesta en marcha de una cascada de proteasas (sustancias que digieren las proteínas celulares), de la familia de las caspasas, que son rápidamente activadas cuando las “señales de muerte”, de origen extracelular, son captadas por los receptores de la membrana celular.

Dado que el mecanismo de la apoptosis es casi 30 veces más rápido que el de la necrosis, la célula muerta por apoptosis apenas deja rastros, ya que sus restos son rápidamente fagocitados por las células vecinas, mientras los de las células que mueren por necrosis persisten más tiempo, e inducen un proceso inflamatorio más o menos duradero.

¿Cómo ha venido a parar esta eufónica y poética palabra griega al interior de una célula que se prepara para morir? Han sido J.F.R Kerr, A.H. Wyllie y A.R. Currie, en un artículo titulado Apoptosis: A Basic biological phenomenon with wide-ranking implications in tissue kinetics (British Journal of Cancer ,26:239-257, 1972) los que propusieron su introducción en el lenguaje biológico para designar el mecanismo de la muerte celular programada. Y fue el profesor James Cormack, del departamento de Griego de la Universidad de Aberdeen, Reino Unido, quien les sugirió este término con el significado de “algo que se cae o se desprende”, como “los pétalos de las flores” o “las hojas de los árboles”, tal como lo utilizara Pedanio Dioscórides, que sirvió como médico militar bajo los imperios de Claudio y Nerón, en su libro Sobre Materia Médica (M. Wellmann, 1906-1914, reimpr. 1958), según me ilustra Emilio Lledó.

Pero la palabra apoptosis también se encontraba ya en los textos quirúrgicos de Hipócrates para describir un fenómeno sin duda menos poético, como es el “proceso lento, en casos de gangrena, en que se van desprendiendo elementos de hueso”. Sin embargo, la idea de caída o desprendimiento de fragmentos gangrenados ha sido traducida por otros autores como “relajación o caída del vendaje para una fractura”. Esta errónea interpretación de la palabra apoptosis utilizada en los textos de Hipócrates la he encontrado, por ejemplo, en el Noveau Dictionnaire de Medicine, Chirugie, Pharmacie, etc. (Paris, Chez Gabon, 1826) en el que, citando a un tal Erotianus o Erotien, médico griego de los tiempos de Nerón, se define a la apoptosis, como “mot grec que signifie relachement des bandages”. En la misma línea el Diccionario General Etimológico de Roque Barcia (Seix editor, Barcelona 1880) define a la apoptosis, como “relajamiento y caída de un vendaje”.

Un documentado relato de las vicisitudes acaecidas en la interpretación del significado de la clásica palabra griega apoptosis, traída a colación a finales del siglo XX para designar a la muerte celular programada, ha sido publicado por F. Cortés, bajo el título Reintroducción de un término antiguo para un concepto nuevo: apoptosis (Panace@. Vol. X, n.º 30. 2009).

En resumen, gracias al mecanismo genéticamente condicionado de la apoptosis, la célula tiene la capacidad de poner en marcha su “muerte programada”, una vez que unos receptores específicos, localizados en su membrana captan estímulos apoptóticos, como “señales de muerte” necesaria para la conservación de la forma y función de la comunidad orgánica a la que pertenece, siempre que estímulos anti-apoptóticos no bloqueen el mecanismo, como sucede en muchas células cancerosas. En cualquier caso, la apoptosis es esencial para la incesante modelación del cuerpo vivo.

Sin embargo, el mecanismo biológico del “suicidio celular”, esencial para el desarrollo de los seres multicelulares, mediante el cual éstos eliminan las que han sido calificadas como “células indeseables” (unwanted cells), no es tan simple como aparentemente sugiere la violenta y expeditiva metáfora humana del suicidio, sino que, por el contrario, es extremadamente complejo, ya que su puesta en marcha depende del equilibrio entre las proteínas que lo inducen (proteínas apoptóticas) y las proteínas que lo bloquean (proteínas anti-apoptóticas). Lo que si sabemos hoy es que un desequilibrio entre la proliferación (mitosis) y la mortalidad celular programada (apoptosis) está implicado en enfermedades como el cáncer (en más del 50% de los tumores malignos está bloqueado el mecanismo de la apoptosis), inmunopatías y enfermedades neurodegenerativas.

De todo lo dicho se deduce que , como concluye Gerry Melino en otro artículo publicado también en Nature (NATURE| vol 406 | 13 July 2000), bajo el título The little devil of death, “parece como si la célula tuviera algo más que decir sobre su propio destino de lo que se había pensado, y que los científicos tienen todavía más oportunidades de manipular la muerte celular”.