C elegans flickr by AJC1

El 'Caenorhabditis elegans' posee un sistema nervioso constituido por tan sólo 302 neuronas. Imagen: Flickr by AJC1.

“Cytokine production by the immune
system contributes importantly
to both health and disease”

Kevin J. Tracey

Un mínimo y transparente animal de 1 mm de longitud, el gusano Caenorhabditis elegans, con su primitivo sistema nervioso a la vista, constituido tan solo por 302 neuronas, ha sido el modelo biológico en el que se han desarrollado unas interesantes investigaciones, publicadas el pasado 6 de Mayo en la revista Science, acerca del mecanismo molecular mediante el cual sus neuronas moderan la agresividad de la innata respuesta inmunitaria a la agresión, que es, desde el punto de vista evolutivo, el tipo más antiguo de inmunidad que existe en todos los seres multicelulares. Una inmunidad entendida como estado de resistencia, ya sea innato o adquirido, o como la propia respuesta a variados tipos de agresión.

He aquí los protagonistas de esta historia:

En primer lugar, el Caenorhabditis elegans, un brevísimo gusano hermafrodita cuyo ciclo vital dura 3 ½ días –que vive en el suelo, escondido entre materia vegetal en corrupción y se alimenta de bacterias, como la Escherichia coli– que no es la primera vez que, como animal de experimentación, se convierte en la estrella de una investigación biológica. En el año 2002, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue concedido conjuntamente a Sidney Brenner, H. Robert Horvitz y John E. Sutton por “sus descubrimientos en la regulación genética del desarrollo de los órganos y de la muerte celular programada”. Pues bien, el animal utilizado como modelo experimental fue precisamente ese minúsculo y translúcido nematodo. En su conferencia de aceptación del premio, titulada “Nature´s Gift to Science” (Un regalo de la naturaleza a la ciencia), Sidney Brenner dijo textualmente, con gran sentido del humor : “Sin duda, el cuarto ganador del Premio Nobel de este año es el ‘Caenorhabditis elegans’; a él le corresponde también este honor aunque, naturalmente, no podrá compartir el premio en metálico”. Previamente, en el año 1986, el propio Sidney Brenner había descrito exhaustivamente la estructura y función del sistema nervioso del Caenorhabditis elegans.

En segundo lugar, la innata respuesta inmunitaria a la agresión de un gusano. Si damos un enorme salto en la escala evolutiva, cabe recordar que el organismo humano, frente a cualquier tipo de agresión, pone en marcha, de forma integrada, una serie de mecanismos fisiológicos, unos en el área inicialmente agredida, centrados en el fenómeno biológico de la inflamación, como respuesta local, y otros, que afectan a la totalidad del organismo, como respuesta general; unos mecanismos que pueden desarrollarse, respecto al tiempo en el que ocurren, de forma viva e inmediata, como respuesta de la fase aguda, o bien como respuesta crónica, de inicio silencioso y evolución duradera. Las distintas respuestas locales, si hubiera varias, junto con la respuesta general, se integran en una respuesta global que es la que se conoce como la respuesta biológica a la agresión –sea ésta traumática, infecciosa o metabólica– y que tiene su fundamento en esa respuesta inmunitaria innata, presente, con menor o mayor complejidad, en todos los seres vivos multicelulares.

En principio, esta respuesta es valorada como defensiva, si se tiene en cuenta que su “propósito”, en términos biológicos, es la destrucción de los gérmenes invasores y de los cuerpos extraños sobrevenidos en esta lucha, mediante el desarrollo de procesos inflamatorios locales de repercusión general. Las células integradas en el sistema inmunitario –en especial macrófagos y monocitos– al detectar la presencia de moléculas extrañas, tanto las liberadas por las propias células, destruidas por la agresión, como las procedentes de microbios invasores, son activadas para iniciar la síntesis y liberación de citocinas. Estas citocinas –entre las que destacan el factor de la necrosis tumoral (TNF) y las interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8)– son proteínas que actúan como mediadores, entre otros, de la respuesta inflamatoria local y, también, de las manifestaciones generales de malestar (fiebre, aumento de la velocidad de sedimentación, leucocitosis). Lo que sucede es que los efectos biológicos de esta liberación de citocinas tienen una doble cara, ya que pueden ser, según la intensidad de sus acciones, beneficiosos o lesivos para el propio organismo agredido.

El caso es que, durante la vida de un ser humano, su estado normal o fisiológico y su paralela sensación de bienestar, es el resultado de un difícil equilibrio dinámico (conocido como homeostasis) entre dos amenazas:

  • Que la respuesta biológica a la agresión (infecciosa, traumática, metabólica, tóxica o mixta) sea insuficiente para mantener el equilibrio homeostático.
  • Que la respuesta biológica a la agresión sea excesiva y, transformada en autoagresión, dé origen a dañinas consecuencias para el propio cuerpo vivo e, incluso, la muerte. Es decir, que el “propósito” defensivo de la respuesta a la agresión es, en sí mismo, “bueno”, siempre que –aprovechando, una vez más, la metáfora bélica– sea utilizado de manera comedida y precisa, como las pretendidas “bombas inteligentes” en un conflicto bélico, y no produzca excesivos efectos destructivos colaterales, nada deseables.

En tercer lugar, el control neuronal de la respuesta inmunitaria innata. Ha sido a lo largo de la búsqueda de mecanismos fisiológicos de control de la respuesta inmunitaria innata cuando se comprobó experimentalmente en los mamíferos –con cierta sorpresa, si se tiene en cuenta que la tesis dominante era la de la autonomía total del sistema inmunitario– que las neuronas, a través de circuitos reflejos, reciben enseguida información del inicio de la respuesta biológica a la agresión y actúan en consecuencia, atemperando su agresividad, para que, en lo posible, no se convierta en una autoagresión. Para lograr este objetivo, la información que llega a las neuronas desde los espacios orgánicos donde se desarrolla la agresión, pone en marcha, por vía refleja, una respuesta a través del nervio vago (“vía colinérgica antiinflamatoria”) dirigida especialmente hacia el bazo y también al hígado (órganos en los que se encuentra la máxima concentración de elementos formes del sistema inmunitario), unos estímulos nerviosos que abocan a la liberación de acetilcolina, una vieja molécula, desde el punto de vista evolutivo, con capacidad para bloquear la síntesis de citocinas en los macrófagos y monocitos del sistema inmunitario.

En el trabajo científico que ha suscitado la reflexión de esta semana, Jingru Sun y colaboradores, del Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Duke University, en Durham, NC. EE. UU, demuestran que el control neuronal de la respuesta inmunitaria de los mamíferos está ya presente en el gusano ‘Caenorhabditis elegans’, uno de los organismos más simples dotado de un sistema nervioso. Sus hallazgos revelan, además, pasos claves en un muy complejo mecanismo molecular que se pone en marcha en cuanto las neuronas detectan la respuesta inflamatoria frente al invasor, a través de receptores específicos para las citocinas, para los restos de gérmenes patógenos y, quizá, para fragmentos procedentes de la destrucción de sus propios tejidos. Una vez captadas las señales por las neuronas del Caenorhabditis elegans, éstas activan, como en los mamíferos, una respuesta nerviosa colinérgica, en la que el neurotransmisor es, también, la acetilcolina, la cual culmina el reflejo bloqueando la respuesta del sistema inmunitario innato a la agresión.

Estos hallazgos ponen de relieve que la presunta autonomía del sistema inmunitario innato es relativa, ya que, desde las primeras fases de la evolución biológica, se demuestra la existencia de un control neuronal de la respuesta a la agresión que trata de moderar los efectos destructivos, indiscriminados, de una liberación excesiva de citocinas, en todos aquellos síndromes y enfermedades en los que la inflamación juega un papel fundamental.

Tras la reflexión de la pasada semana, en la que los innumerables microbios parecían adueñarse del espacio biológico del ser humano, hoy, sus células más especializadas y evolucionadas, las neuronas, aquellas en las que realmente asienta la condición humanalenguaje, pensamiento y consciencia del yo–, vuelven a escena y hacen valer su protagonismo desde “el origen de las especies”.