La caída de la hoja en otoño

En su significado griego original, la palabra 'apoptosis' se refiere a "algo que se cae o se desprende”, como “los pétalos de las flores” o “las hojas de los árboles”. Imagen: Thinkstock.

“The induction of apoptosis in tumor cells
has been a major goal in cancer therapy
in general and in radiotherapy
in particular”

Philip P. Connell & Ralph R. Weichselbaum
Nature Medicine
, July, 2011

Toda célula tiene tres opciones a lo largo de su vida: la división (mitosis), la especialización (diferenciación) y el suicidio (apoptosis). Todo depende de los estímulos que reciba y de los mecanismos que estos pongan en marcha. Pero para que el número de células de un organismo vivo sea el más apropiado para el mantenimiento óptimo de su forma y de su función es fundamental que se alcance un equilibrio entre las células que nacen y las células que mueren, entre las mitosis y las apoptosis.

En realidad, ante el ineludible final de la “muerte”, la célula, a nivel individual, mantiene abiertas dos posibilidades: la necrosis, una muerte que le “viene de fuera”, provocada de manera accidental, como sucede cuando súbitamente queda desprovista de riego sanguíneo, y la apoptosis, que es una muerte que le “sobreviene dentro de sus propios límites”, producida de manera “programada”, mediante un mecanismo que le ha sido impreso, evolutivamente, por unos genes recibidos.

El mecanismo bioquímico y molecular que “ejecuta” la apoptosis (palabra griega con el significado de “algo que se cae o se desprende”, como “los pétalos de las flores” o “las hojas de los árboles” ), definida como muerte programada, frente a la muerte sobrevenida, consiste en la puesta en marcha de una cascada de proteasas (sustancias que digieren las proteínas celulares), de la familia de las caspasas (denominación derivada de la combinación de letras o sílabas de los nombres, en inglés, de los tres componentes básicos de su molécula: Cisteine-ASPartic acid proteASE o “caspase” ). Las caspasas son rápidamente activadas cuando las “señales de muerte”, de origen extracelular, son captadas por los receptores de la membrana celular. Como quiera que el mecanismo de la apoptosis es casi 30 veces más rápido que el de la necrosis, la célula muerta por apoptosis apenas deja rastros, ya que sus restos son fagocitados inmediatamente por las células vecinas, mientras los de las células que mueren por necrosis persisten más tiempo, e inducen un proceso inflamatorio más o menos duradero. En el mecanismo letal de la apoptosis celular desempeña un papel clave la caspasa 3 (CASP3), una proteasa codificada por el gen CASP3, que se comporta como la “ejecutora” directa de la muerte celular.

En la terapéutica oncológica no quirúrgica, aquella en la que el objetivo es provocar la muerte de las agresivas células neoplásicas por lo general residuales tras la ablación de un tumor maligno realizada mediante la radioterapia y/o la quimioterapia complementarias, la pretensión es reproducir el mecanismo letal de la apoptosis o muerte celular programada, tan silencioso, limpio y efectivo, “ejecutado”, en su escena final, por la caspasa 3.

En un sorprendente artículo publicado en la prestigiosa revista Nature Medicine, en su número del mes de Julio, varios equipos de investigadores, trabajando conjuntamente desde las universidades de Shanghai, Colorado y Toronto, bajo el título Caspase 3–mediated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy (Estimulación de la repoblación celular durante la radioterapia del cáncer mediada por la caspase 3), –así como en el inteligente editorial que lo comenta en el mismo número, titulado A downside to apoptosis in cancer therapy? ( ¿Un inconveniente de la apoptosis en el tratamiento del cáncer?) se plantean fuertes dudas acerca de los beneficios que para la destrucción de las células neoplásicas residuales, tras la extirpación del tumor, pueda aportar, desde el punto de vista oncológico, la recomendada inducción del mecanismo de la apoptosis, mediante la radioterapia y/o la quimioterapia.

En el punto central de estas dudas acerca de los beneficios de la apoptosis como terapéutica oncológica está el descubrimiento, en la investigación que comentamos, del doble papel que parece desempeñar la caspasa 3, el agente considerado hasta ahora como clave en la programada “ejecución” celular que acontecería en la apoptosis inducida en las células neoplásicas por la radioterapia. Porque, parece ser que, una vez activada la caspasa 3, ésta lo mismo puede comportarse como la conocida “ejecutora” de las células malignas que seguir otra vía metabólica, cuyo resultado final sería todo lo contrario del deseado: un fuerte estímulo para generar nuevas células neoplásicas, a partir de las que han sobrevivido a la acción letal de la radioterapia y, de este modo, contribuir, paradójicamente, a la repoblación celular del tumor y al crecimiento de su masa. Esta segunda vía metabólica abierta por la caspasa 3 conduciría a la activación de la fosfolipasa A2 , que daría como resultado la liberación extracelular de ácido araquidónico y de su metabolito, la prostaglandina E2 (PGE2), sustancias ambas que promueven la reproducción de aquellas células neoplásicas supervivientes de la radiación terapéutica o de la quimioterapia.

En modelos experimentales en ratones, los autores demuestran que la presencia de la caspasa 3 en las células neoplásicas estimula el rápido crecimiento del tumor; por el contrario, si en esos modelos experimentales existe en las células tumorales un déficit de caspasa 3, se incrementa la sensibilidad de éste tumor a la capacidad destructiva de la radioterapia. Un dato adicional que, según los autores de la investigación apoyaría estos hallazgos experimentales, sería que, en individuos con cáncer, la detección de cantidades elevadas de caspasa 3 activada en las tomas para biopsias se asocia con un incremento del riesgo de que los pacientes sufran recidiva tumoral y muerte.

Como señalan acertadamente los autores del editorial, el trabajo firmado conjuntamente por Huang, de Shanghai, y sus colaboradores norteamericanos y canadienses, genera, al mismo tiempo, preguntas y respuestas. De momento, resulta sorprendente el concepto de una apoptosis que, tras la aplicación de series de radioterapia o quimioterapia antineoplásica, en lugar de promover siempre una muerte celular programada puede, en determinadas circunstancias, incrementar la resistencia del tumor a desaparecer, estimulando su repoblación celular. Es evidente que, como aconsejan sus autores, son necesarios nuevos trabajos que confirmen o rechacen la relevancia clínica de estos hallazgos.

De confirmarse estos hallazgos tendrían evidentes implicaciones prácticas en el uso clínico de la radioterapia o de la quimioterapia con el objetivo de conseguir la muerte celular en los residuos de los tumores tratados quirúrgicamente, induciendo la puesta en marcha del mecanismo de la apoptosis.